पहली तर्कसंगत रणनीति खोजने के लिए आणविक गोंद degraders — ScienceDaily


के बावजूद भारी प्रयासों के अग्रिम करने के लिए पारंपरिक औषध विज्ञान के दृष्टिकोण, अधिक से अधिक तीन तिमाहियों के सभी मानव प्रोटीन रहने की पहुंच से परे चिकित्सीय विकास. लक्षित प्रोटीन गिरावट (टीपीडी) एक उपन्यास दृष्टिकोण है कि सकता है इस पर काबू पाने और अन्य सीमाओं, और इस प्रकार का प्रतिनिधित्व करता है एक होनहार चिकित्सीय रणनीति है । टीपीडी पर आधारित है, छोटे अणुओं, आम तौर पर बुलाया”degraders,” जो कर सकते हैं को खत्म करने, रोग के कारण प्रोटीन द्वारा के कारण उनके अस्थिरता. Mechanistically, इन degrader दवाओं repurpose सेलुलर प्रोटीन गुणवत्ता नियंत्रण प्रणाली है, tweaking के साथ यह पहचान करने और खत्म हानिकारक प्रोटीन. विस्तार में, वे फिर से प्रत्यक्ष सदस्यों के प्रोटीन परिवार के E3 ubiquitin ligases (E3s) की दिशा में रोग पैदा करने वाले लक्ष्य प्रोटीन. इस सुराग के लिए एक “आणविक निर्धारित है” के हानिकारक प्रोटीन के माध्यम से, एक प्रक्रिया बुलाया “ubiquitination.” इसके बाद ubiquitinated प्रोटीन मान्यता प्राप्त है और अपमानित द्वारा आणविक मशीन कहा जाता proteasome, जो कार्य करता है के रूप में सेलुलर कचरा निपटान प्रणाली.

इस अध्ययन में, CeMM शोधकर्ताओं ने दिया ध्यान केंद्रित करने के लिए एक सबसेट के degraders “नामक आणविक गोंद degraders.” इस वर्ग की दुर्लभ प्रतीत होता है छोटे अणुओं है कि दिखाया गया है प्रेरित करने के लिए गिरावट के लक्ष्य प्रोटीन है कि नहीं किया जा सकता है के माध्यम से अवरुद्ध तरीके के पारंपरिक औषध विज्ञान. नतीजतन, इन प्रोटीनों किया गया था, करार दिया “undruggable.” सबसे विशेषता उदाहरण हैं चिकित्सकीय मंजूरी दे दी thalidomide analogs, के लिए प्रभावी उपचार के विभिन्न रक्त कैंसर. दुर्भाग्य से, खोज के कुछ वर्णित आणविक गोंद degraders ऐतिहासिक दृष्टि से किया गया एक प्रक्रिया पूरी तरह से के द्वारा संचालित नसीब और कोई तर्कसंगत खोज रणनीतियों के अस्तित्व के साथ ।

इस सीमा को पार करने, जोर्ज सर्दियों के समूह पर CeMM सेट से बाहर नया करने के लिए एक स्केलेबल रणनीति की दिशा में खोज का उपन्यास आणविक गोंद degraders के माध्यम से प्ररूपी रासायनिक स्क्रीनिंग । यह अंत करने के लिए, पहले लेखक और CeMM postdoctoral साथी क्रिस्टीना मेयर-Ruiz और सहयोगियों इंजीनियर सेलुलर प्रणालियों में व्यापक रूप से बिगड़ा में E3 गतिविधि. अंतर व्यवहार्यता के बीच इन मॉडलों और E3-कुशल कोशिकाओं का इस्तेमाल किया गया था की पहचान करने के लिए है कि यौगिकों पर निर्भर सक्रिय E3s, और इसलिए, संभावित आणविक गोंद degraders. शोधकर्ताओं एकीकृत कार्यात्मक जीनोमिक्स, प्रोटिओमिक्स के साथ और दवा बातचीत की रणनीतियों, चिह्नित करने के लिए सबसे होनहार यौगिकों. वे मान्य दृष्टिकोण की खोज के द्वारा एक नए RBM39 आणविक गोंद degrader, संरचनात्मक रूप से इसी तरह दूसरों के लिए पहले से वर्णित है. महत्वपूर्ण बात, वे खोज की एक सेट के उपन्यास आणविक glues को प्रेरित है कि गिरावट के प्रोटीन cyclin कश्मीर जाना जाता है, के लिए आवश्यक हो सकता है में कई अलग अलग प्रकार के कैंसर. दिलचस्प बात यह है कि इन उपन्यास cyclin कश्मीर degraders समारोह के माध्यम से एक अभूतपूर्व आणविक तंत्र की कार्रवाई शामिल है कि E3 CUL4B:DDB1 और है कि कभी नहीं किया गया therapeutically का पता लगाया है ।

इस अध्ययन में प्रदर्शन के साथ निकट सहयोग CeMM PI स्टीफन Kubicek, इस प्रकार प्रदान करता है पहली ढांचे की दिशा में की खोज आणविक गोंद degraders जा सकता है कि अत्यधिक बढ़ाया, लेकिन यह भी दृढ़ता से विविध. “मैं सच में विश्वास है कि हम कर रहे हैं केवल सतह scratching की संभावनाओं. इस अध्ययन में यह एक अध्याय के कई अध्यायों का पालन करने के लिए. हम देखेंगे के रास्ते में एक क्रांति शोधकर्ताओं मानता है और अमल चिकित्सीय रणनीतियों के लिए पहले से असाध्य रोगों से क्राफ्टिंग गोंद degrader रणनीति है कि उन्हें सक्षम हो जाएगा को खत्म करने के लिए चिकित्सीय लक्ष्य नहीं हो सकता है कि पता लगाया के साथ पारंपरिक pharmacologic दृष्टिकोण कहते हैं,” CeMM PI और पिछले अध्ययन के लेखक जोर्ज सर्दियों.

कहानी का स्रोत:

सामग्री द्वारा ही प्रदान की जाती CeMM अनुसंधान के लिए केंद्र आण्विक चिकित्सा के विज्ञान के ऑस्ट्रियाई अकादमी. नोट: सामग्री संपादित किया जा सकता है के लिए शैली और लंबाई ।



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