दवा उम्मीदवार है एक गैर-विषाक्त छोटे अणु दिया है कि मौखिक रूप से प्रभावी ढंग से बचाया चूहों से मॉडल के प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह-ScienceDaily


के बर्मिंघम में अलबामा विश्वविद्यालय और दक्षिणी अनुसंधान की खोज की है एक नई दवा उम्मीदवार प्रदान करता है कि एक प्रमुख अग्रिम में उपचार के लिए मधुमेह.

पर परीक्षण किया गया पृथक मानव और माउस अग्नाशय islets, माउस और चूहा सेल संस्कृतियों और पशु मॉडल के दोनों प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह, प्रयोगात्मक दवा काफी सुधार हुआ है चार हानिकारक विशेषताओं के मधुमेह: hyperglycemia जाना जाता है, के रूप में उच्च रक्त शर्करा; hyperglucagonemia, ऊंचाई में हार्मोन ग्लूकागन कि counteracts के प्रभाव इंसुलिन, ग्लूकोज उत्पादन को बढ़ावा देता है और रक्त ग्लूकोज बढ़ जाती है; अत्यधिक ग्लूकोज के उत्पादन के द्वारा; जिगर और फैटी लीवर के रूप में जाना जाता यकृत स्टीटोसिस ।

दवा उम्मीदवार श्री-37330 है, गैर विषैले एक छोटे अणु है कि प्रभावी ढंग से बचाया चूहों से streptozotocin और मोटापे प्रेरित मधुमेह और सुधार ग्लूकोज homeostasis.

एक जर्नल में प्रकाशित एक अध्ययन सेल चयापचय वर्णन करता है कि मजबूत विरोधी मधुमेह संपत्तियों के इस नए डिजाइन रासायनिक यौगिक है । शोधकर्ताओं के नेतृत्व में अनाथ Shalev, एमडी, के निदेशक UAB व्यापक मधुमेह केंद्र ने कहा, कि “की तुलना में वर्तमान में उपलब्ध मधुमेह के उपचार, यौगिक प्रदान कर सकता है एक अलग, प्रभावी और अत्यधिक लाभदायक दृष्टिकोण मधुमेह के इलाज के लिए.”

“जबकि सुरक्षा और प्रभावकारिता के श्री-37330 मनुष्यों में अभी भी बनी हुई है करने के लिए निर्धारित किया,” Shalev ने कहा, “यह बहुत प्रभावी है में मानव islets है, मौखिक रूप से bioavailable है और अच्छी तरह से सहन किया चूहों में.”

श्रीलंका 37330 माध्यम से पता चला था दो दशकों के अनुसंधान द्वारा Shalev के द्वारा पीछा किया, उच्च throughput स्क्रीनिंग के 300,000 यौगिकों और व्यापक औषधीय रसायन विज्ञान के अनुकूलन में दक्षिणी अनुसंधान में मुख्यालय, बर्मिंघम.

मधुमेह एक रोग को प्रभावित करने वाले दो हार्मोन — इंसुलिन और ग्लूकागन. स्वस्थ व्यक्तियों में, इंसुलिन की कोशिकाओं में मदद करता है ग्लूकोज लेने से जब रक्त में ग्लूकोज का स्तर उच्च रहे हैं, और ग्लूकागन में मदद करता है जिगर के रिलीज ग्लूकोज के खून में ग्लूकोज का स्तर कम कर रहे हैं. में मधुमेह, इंसुलिन की रिहाई कम है, सेल इंसुलिन के प्रति संवेदनशीलता को कम कर सकते हैं, और ग्लूकागन रिलीज अत्यधिक है । इस के कारण कर सकते हैं एक दुष्चक्र के बढ़ते रक्त में ग्लूकोज के स्तर की है ।

श्रीलंका 37330 प्रतीत होता है कार्य करने के लिए लाभदायक पर अग्नाशय islets की उपज है कि दो हार्मोन, और भी जिगर में.

मधुमेह को प्रभावित करता है 425 मिलियन लोगों को दुनिया भर में 30 लाख से अधिक संयुक्त राज्य अमेरिका में. यह एक बढ़ती महामारी के साथ, 1.5 लाख अमेरिकियों को नव हर साल का निदान. Preclinical अध्ययन के नेतृत्व में Shalev सुझाव है कि संभावित दवा श्रीलंका 37330 में फायदेमंद हो सकता है दोनों प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह सहित, दोनों दुबला और मोटापे से ग्रस्त व्यक्तियों. इसके अलावा, मधुमेह प्रकट होता है किया जा करने के लिए एक महत्वपूर्ण सह-रुग्णता में वर्तमान COVID-19 महामारी.

80 मिलियन लोगों को संयुक्त राज्य अमेरिका में है, जो लोहे की कमी से एनीमिया भी हो सकता है से लाभ संभावित दवा है । इसके अलावा, के प्रभाव को श्रीलंका 37330 में फैटी लीवर को कम करने चूहों में यह सुझाव दिया है हो सकता है संभावित इलाज के लिए गैर-मादक फैटी लीवर रोग प्रभावित करता है, जो के बारे में 100 मिलियन लोगों को संयुक्त राज्य अमेरिका में और 1 अरब दुनिया भर में है ।

पथ की खोज करने के लिए श्रीलंका 37330 शुरू किया 18 साल पहले जब Shalev और उनके सहयोगियों की पहचान की प्रोटीन TXNIP — “स्पष्ट tix-चुटकी” – के रूप में शीर्ष ग्लूकोज प्रेरित जीन में मानव islets कर रहे हैं, जो सेल समूहों का उत्पादन है कि अग्न्याशय इंसुलिन और ग्लूकागन. यह द्वारा पीछा किया गया था उनके काम दिखा रहा है कि TXNIP नकारात्मक रूप से प्रभावित आइलेट समारोह और अस्तित्व, सुझाव है कि TXNIP हो सकता है एक महत्वपूर्ण खेलने के लिए हानिकारक भूमिका में मधुमेह.

पिछले अनुसंधान में, Shalev और सहयोगियों से यह भी पता चला है कि TXNIP की वृद्धि हुई थी में अलग-अलग माउस मॉडल के मधुमेह और मधुमेह में मानव islets, और है कि हटाए जाने के TXNIP जीन संरक्षित चूहों से मधुमेह और था पर लाभकारी प्रभाव अग्नाशय आइलेट जीव विज्ञान. कुल मिलाकर, इन आंकड़ों का सुझाव दिया है कि एक खोज के लिए एक TXNIP अवरोध करनेवाला प्रदान सकता है के लिए एक उपन्यास दृष्टिकोण मधुमेह के उपचार.

अध्ययन के विवरण

विवरण में से कुछ की वर्तमान अध्ययन — शामिल किया गया है जो 10 साल के काम-शामिल निरोधात्मक प्रभाव के श्री-37330 पर TXNIP जीन. श्रीलंका 37330 हिचकते गतिविधि के TXNIP प्रमोटर द्वारा 70 प्रतिशत, और यह पता चला है, एक खुराक पर निर्भर निषेध के TXNIP mRNA और प्रोटीन.

आरएनए अनुक्रमण के पृथक मानव अग्नाशय islets के साथ इलाज किया श्रीलंका 37330 से पता चला है कि TXNIP संकेत हिचकते था प्रदर्शन के रूप में की एक संख्या के द्वारा upregulated और downregulated जीन. यह आगे पता चला है कि श्रीलंका 37330 विशेष रूप से हिचकते हैं TXNIP, लेकिन नहीं अन्य सदस्यों की arrestin परिवार या सामान्य प्रतिलेखन.

महत्वपूर्ण बात है, Shalev लैब पहले से पता चला है कि गैर विशिष्ट निषेध के TXNIP संकेत द्वारा कैल्शियम चैनल अवरोधक verapamil लाभकारी प्रभाव है में मानव विषयों के साथ हाल ही में शुरुआत टाइप 1 मधुमेह, सुझाव है कि इस दृष्टिकोण हो सकता है अनुवाद.

के नोट, श्री-37330 कम करने में प्रभावी है TXNIP में nanomolar रेंज, गया है एक मौखिक जैव उपलब्धता के 95 प्रतिशत से पता चलता है कोई cytotoxicity इन विट्रो में और कोई विषाक्तता चूहों में, यहां तक कि खुराक के बारे में 10 गुना ऊपर अपनी चिकित्सीय खुराक में, और पहले से ही परीक्षण में नकारात्मक एम्स mutagenicity assays, CYP450 निषेध, hERG निषेध और Eurofins SafetyScreen के लिए बंद लक्ष्य देनदारियों सहित कोई निषेध कैल्शियम के चैनल.

Strikingly, के अलावा श्रीलंका 37330 के लिए पीने के पानी के मोटापे से ग्रस्त मधुमेह db/db चूहों, एक मॉडल के गंभीर टाइप 2 मधुमेह, एलईडी दिनों के भीतर सामान्य बनाने के लिए उनके रक्त में ग्लूकोज. इसी तरह, श्री-37330 भी संरक्षित चूहों से streptozotocin प्रेरित मधुमेह, एक मॉडल के प्रकार 1 मधुमेह. के नोट, श्री-37330 हासिल की और भी बेहतर रक्त ग्लूकोज, नियंत्रण की तुलना में दो प्रमुख मौखिक विरोधी मधुमेह दवाओं, metformin और empagliflozin.

“एक साथ के साथ तथ्य यह है कि श्रीलंका 37330 भी प्रभावी की शुरुआत के बाद प्रकट मधुमेह, के रूप में अच्छी तरह के रूप में जब बस dosed दो बार एक दिन के द्वारा मौखिक gavage, विशेष रूप से होनहार और संभावना को जन्म देती है कि श्रीलंका 37330 अंततः का नेतृत्व करने के लिए एक बहुत जरूरी मौखिक दवा हो सकता है कि यह भी इस्तेमाल किया जा के लिए प्रकार 1 मधुमेह,” Shalev कहा.

हैरानी की बात है, श्री-37330 कम रक्त शर्करा के स्तर के माध्यम से मुख्य रूप से कम करने के सीरम ग्लूकागन के स्तर और निषेध के बेसल ग्लूकोज उत्पादन से जिगर. इस मोड की कार्रवाई से बहुत अलग है कि वर्तमान में इस्तेमाल किया विरोधी मधुमेह दवाओं.

के बावजूद श्रीलंका 37330 की कमी ग्लूकागन के रिलीज से अग्नाशय islets और कमी ग्लूकोज के उत्पादन के द्वारा, जिगर के अवरोध का कारण नहीं था किसी भी कम रक्त ग्लूकोज की घटनाओं बनाने या एक hypoglycemic दायित्व चूहों में, यहां तक कि के संदर्भ में इंसुलिन प्रेरित hypoglycemia.

में एक और आश्चर्य की बात परिणाम है-और इसके विपरीत करने के लिए पिछले प्रयास को बाधित करने के लिए ग्लूकागन समारोह मधुमेह के इलाज के लिए है-अवरोध करनेवाला नाटकीय रूप से सुधार हुआ गंभीर फैटी लीवर में मनाया मोटापे से ग्रस्त मधुमेह db/db चूहों. “अब यह उठता पेचीदा संभावना है,” Shalev ने कहा, “है कि श्री-37330 भी हो सकता है फायदेमंद के संदर्भ में गैर-मादक फैटी लीवर रोग, एक जटिलता अक्सर मधुमेह के साथ जुड़े और/या मोटापा.

“सारांश में,” Shalev ने कहा, “हमारे अध्ययन की पहचान की है एक उपन्यास प्रतिस्थापित quinazoline सल्फोनामाइड, श्रीलंका 37330, कि मौखिक रूप से bioavailable है, एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफाइल है और रोकता है TXNIP अभिव्यक्ति और संकेतन में माउस और मानव islets को रोकता है, ग्लूकागन स्राव और समारोह को कम करती है, यकृत ग्लूकोज उत्पादन और यकृत स्टीटोसिस, और प्रदर्शन मजबूत विरोधी मधुमेह के प्रभाव में माउस मॉडल के प्रकार 1 और टाइप 2 मधुमेह।”



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