चार होनहार एंटीवायरल दवा उम्मीदवारों की पहचान और विश्लेषण में preclinical अध्ययन — ScienceDaily


के रूप में की मौत से COVID-19 महामारी mounts के हैं, वैज्ञानिकों ने दुनिया भर में जारी रखने के लिए धक्का विकसित करने के लिए प्रभावी उपचार और एक वैक्सीन के लिए बेहद संक्रामक श्वसन वायरस है ।

दक्षिण फ्लोरिडा के विश्वविद्यालय में स्वास्थ्य (यूएसएफ) स्वास्थ्य Morsani कॉलेज ऑफ मेडिसिन के वैज्ञानिकों ने हाल ही में काम पर सहयोगियों के साथ एरिजोना विश्वविद्यालय के कॉलेज ऑफ फार्मेसी की पहचान करने के लिए कई मौजूदा यौगिकों कि ब्लॉक की प्रतिकृति COVID-19 वायरस (सार्स-CoV-2) के भीतर मानव कोशिकाओं को प्रयोगशाला में विकसित. के अवरोधकों सभी प्रदर्शन शक्तिशाली रासायनिक और संरचनात्मक बातचीत के साथ एक वायरल प्रोटीन महत्वपूर्ण करने के लिए वायरस की क्षमता पैदा करने के लिए.

शोध टीम के ड्रग डिस्कवरी अध्ययन छपी जून 15 में सेल अनुसंधान, एक उच्च प्रभाव प्रकृति जर्नल.

सबसे होनहार दवा उम्मीदवारों सहित-एफडीए-अनुमोदित हेपेटाइटिस सी दवा boceprevir और एक investigational पशु चिकित्सा एंटीवायरल दवा के रूप में जाना जाता जीसी-376-लक्ष्य सार्स-CoV-2 मुख्य प्रोटीज (Mप्रो), एक एंजाइम है कि बाहर में कटौती से प्रोटीन एक लंबे समय तक किनारा है कि वायरस पैदा करता है जब यह की जरूरत है एक मानव कोशिका. बिना मीटरप्रो, वायरस नकल नहीं कर सकते और नई कोशिकाओं को संक्रमित. इस एंजाइम था पहले से ही मान्य किया गया के रूप में एक एंटीवायरल दवा लक्ष्य के लिए मूल सार्स और MERS, दोनों आनुवंशिक रूप से समान करने के लिए सार्स-CoV-2.

“के साथ एक तेजी से उभरते संक्रामक रोग की तरह COVID-19 में, हम समय नहीं है, विकसित करने के लिए नए antiviral दवाओं खरोंच से कहा,” यू चेन, पीएचडी, USF स्वास्थ्य के एसोसिएट प्रोफेसर आण्विक चिकित्सा और एक coauthor के सेल अनुसंधान कागज. “एक बहुत अच्छी दवा उम्मीदवारों कर रहे हैं पहले से ही वहाँ से बाहर के रूप में एक प्रारंभिक बिंदु है । लेकिन, नई जानकारी के साथ से पढ़ाई की तरह हमारा और वर्तमान प्रौद्योगिकी के साथ, हम मदद कर सकते हैं डिजाइन और भी बेहतर (repurposed) दवाओं बहुत तेजी से.”

से पहले, महामारी, डॉ चेन अपने आवेदन में विशेषज्ञता संरचना-आधारित दवा डिजाइन में मदद करने के लिए विकसित inhibitors (दवा यौगिकों) है कि लक्ष्य बैक्टीरियल एंजाइमों के कारण प्रतिरोध करने के लिए, कुछ सामान्यतः निर्धारित एंटीबायोटिक दवाओं, जैसे कि पेनिसिलिन. अब अपनी प्रयोगशाला केंद्रित है, इसकी उन्नत तकनीकों सहित, एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी और आणविक डॉकिंग, पर तरीकों की तलाश करने के लिए बंद करो सार्स-CoV-2.

Mप्रो का प्रतिनिधित्व करता है एक आकर्षक लक्ष्य के लिए दवा के विकास के खिलाफ COVID-19 की वजह से एंजाइम की अनिवार्य भूमिका में जीवन चक्र के कोरोना और अभाव के एक समान प्रोटीज मनुष्यों में, डॉ चेन ने कहा. के बाद से लोगों को नहीं है, एंजाइम, दवाओं के इस प्रोटीन को लक्षित कर रहे हैं की संभावना कम साइड इफेक्ट के कारण, उन्होंने समझाया.

चार प्रमुख दवा उम्मीदवारों की पहचान के द्वारा एरिजोना विश्वविद्यालय-USF स्वास्थ्य टीम के रूप में सबसे अच्छा (सबसे शक्तिशाली और विशिष्ट) से लड़ने के लिए COVID-19 से नीचे वर्णित हैं । इन inhibitors के शीर्ष करने के लिए गुलाब के बाद स्क्रीनिंग 50 से अधिक मौजूदा प्रोटीज यौगिकों के लिए संभावित repurposing:

  • Boceprevir, एक दवा के इलाज के लिए हेपेटाइटिस सी, का एक ही है चार यौगिकों पहले से ही एफडीए द्वारा अनुमोदित है । इसके प्रभावी खुराक, सुरक्षा प्रोफाइल, निर्माण और कैसे शरीर की प्रक्रियाओं दवा (फार्माकोकाइनेटिक्स) कर रहे हैं पहले से ही जाना जाता है, जो बहुत होगा, गति कदम पाने के लिए की जरूरत boceprevir करने के लिए नैदानिक परीक्षणों के लिए COVID-19, डॉ चेन ने कहा.
  • जीसी-376, एक investigational पशु चिकित्सा दवा के लिए एक घातक तनाव के कोरोना में बिल्लियों का कारण बनता है, जो बिल्ली के समान संक्रामक पेरिटोनिटिस. इस एजेंट था सबसे शक्तिशाली अवरोध करनेवाला के एमप्रो एंजाइम में जैव रासायनिक परीक्षण, डॉ चेन ने कहा, लेकिन इससे पहले मानव परीक्षण शुरू हो सकता है यह करने की आवश्यकता होगी में परीक्षण किया पशु मॉडल के सार्स-CoV-2. डॉ चेन और उनकी डॉक्टरेट के छात्र माइकल Sacco निर्धारित एक्स-रे क्रिस्टल संरचना के जीसी-376 द्वारा बाध्य Mप्रो, और विशेषता आणविक बातचीत के बीच यौगिक और वायरल एंजाइम का उपयोग कर 3 डी कंप्यूटर मॉडलिंग ।
  • Calpain inhibitors द्वितीय और बारहवीं, सिस्टीन inhibitors अतीत में जांच की कैंसर के लिए, neurodegenerative रोगों और अन्य शर्तों, भी मजबूत एंटीवायरल गतिविधि है । करने के लिए उनकी क्षमता dually को बाधित दोनों Mप्रो और calpain/कैथेप्सीन प्रोटीज पता चलता है कि इन यौगिकों शामिल हो सकते हैं जोड़ा लाभ के दबा दवा प्रतिरोध, शोधकर्ताओं की रिपोर्ट ।

सभी चार यौगिकों थे बेहतर करने के लिए अन्य Mप्रो inhibitors पहले के रूप में पहचान करने के लिए उपयुक्त नैदानिक मूल्यांकन के इलाज के लिए सार्स-CoV-2, डॉ चेन ने कहा.

एक होनहार दवा उम्मीदवार-एक है कि मारता है या impairs वायरस को नष्ट करने के बिना स्वस्थ कोशिकाओं-snugly फिट बैठता है, में अद्वितीय आकार के वायरल प्रोटीन रिसेप्टर की “बाध्यकारी जेब.” जीसी-376 काम विशेष रूप से अच्छी तरह से अनुरूप करने के लिए (पूरक) के आकार लक्षित Mप्रो एंजाइम बाध्यकारी साइटों, डॉ चेन ने कहा. का उपयोग कर एक ताला (बाध्यकारी जेब, या रिसेप्टर) और प्रमुख (औषधि) सादृश्य, “जीसी-376 के द्वारा किया गया अब तक का सबसे महत्वपूर्ण के साथ सबसे अच्छा है, या यानी, फिट,” उन्होंने कहा. “हमारे मॉडलिंग से पता चलता है कि कैसे अवरोध करनेवाला की नकल कर सकते हैं मूल पेप्टाइड सब्सट्रेट जब यह करने के लिए बांधता सक्रिय साइट की सतह पर सार्स-CoV-2 मुख्य प्रोटीज.”

के बजाय को बढ़ावा देने के गतिविधि के वायरल एंजाइम की तरह, सब्सट्रेट आम तौर पर होता है, अवरोध करनेवाला काफी कम हो जाती है एंजाइम की गतिविधि में मदद करता है कि सार्स-CoV-2-स्वयं की प्रतियां बनाने.

Visualizing 3-D के बीच बातचीत antiviral यौगिकों और वायरल प्रोटीन प्रदान करता है की एक स्पष्ट समझ कि कैसे Mप्रो जटिल काम करता है और, लंबे समय में, का नेतृत्व कर सकते हैं के लिए डिजाइन की नई COVID-19 दवाओं, डॉ चेन ने कहा. इस बीच में, उन्होंने कहा, शोधकर्ताओं हो रही पर ध्यान केंद्रित लक्षित एंटीवायरल उपचार के frontlines करने के लिए और अधिक जल्दी से tweaking द्वारा मौजूदा coronavirus दवा उम्मीदवारों में सुधार करने के लिए अपनी स्थिरता और प्रदर्शन.

डॉ चेन के साथ काम किया नेतृत्व अन्वेषक जून वैंग, पीएचडी, यूए सहायक प्रोफेसर के औषध विज्ञान और विष विज्ञान, अध्ययन पर. काम के द्वारा समर्थित किया गया था से अनुदान स्वास्थ्य के राष्ट्रीय संस्थानों.



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