इस रहस्यपूर्ण प्रोटीन sculpts डीएनए की मरम्मत के लिए हानिकारक नुकसान — ScienceDaily


कभी कभी, जब कुछ टूट गया है, पहले कदम के लिए यह तय करने के लिए है, तोड़ने के लिए यह और भी अधिक.

एक उदाहरण हाल ही में, वैज्ञानिकों की मांग करने के लिए तंत्र को समझने के लिए एक डीएनए की मरम्मत एंजाइम की खोज की है कि अणु करता है अपने कार्यों के द्वारा पहली बार अंकन और फिर आगे तोड़कर क्षतिग्रस्त डीएनए. टीम के आश्चर्य की बात निष्कर्ष पर प्रोटीन, कहा जाता XPG, प्रदान की है बहुत जरूरी अंतर्दृष्टि कैसे डीएनए की मरम्मत में काम करता है, स्वस्थ कोशिकाओं, के रूप में अच्छी तरह से कैसे के रूप में विभिन्न परिवर्तन में अनुवाद कर सकते हैं विभिन्न रोगों और कैंसर.

“हमने देखा है कि XPG बनाता है के लिए एक beeline असंतत डीएनए — जहां स्थानों के अड्डों के बीच हाइड्रोजन बांड पर हर कतरा के हेलिक्स को बाधित किया गया है-और तो यह बहुत नाटकीय रूप से झुकता कतरा उस पर सटीक स्थान को तोड़ने, इंटरफ़ेस जोड़ता है कि अड्डों में खड़ी एक दूसरे के शीर्ष पर,” सुसान ने कहा Tsutakawa, एक संरचनात्मक जीवविज्ञानी में जैव विज्ञान के क्षेत्र में लॉरेंस बर्कले राष्ट्रीय प्रयोगशाला (बर्कले लैब) और पहले लेखक काम पर प्रकाशित इस महीने में PNAS. “झुकने गतिविधि के लिए कहते हैं एक पहले से ही प्रभावशाली शस्त्रागार, के रूप में XPG पहले की पहचान की थी के रूप में एक डीएनए काट एंजाइम जिम्मेदार काटने के लिए न्यूक्लियोटाइड कुर्सियां के साथ रासायनिक और यूवी विकिरण क्षति है।”

अभी तक इस के बावजूद आदत विनाश के लिए, टीम नोट है कि XPG और अधिक की तरह एक मास्टर मूर्तिकार की तुलना में एक विध्वंस के चालक दल.

“एक अप्रत्याशित खोज से हमारे इमेजिंग डेटा है कि लचीला प्रोटीन के भागों में-जो पहले असंभव थे की जांच करने के लिए है की पहचान करने की क्षमता perturbations के साथ जुड़े कई अलग अलग प्रकार के डीएनए की क्षति,” ने कहा कि के सह-लेखक प्रिस्किल्ला कूपर, एक बायोकेमिस्ट वरिष्ठ वैज्ञानिक में जैव विज्ञान के क्षेत्र में. “XPG का उपयोग करता है तो इसकी sculpting गुण मोड़ करने के लिए डीएनए के क्रम में भर्ती और जगह में प्रोटीन है कि तय कर सकते हैं कि प्रकार के नुकसान।”

एक प्रोटीन के साथ कई नौकरियों

हालांकि की हद क्या XPG करता है, मानव कोशिकाओं में अभी भी केवल आंशिक रूप से समझा जाता है, वैज्ञानिकों का लंबे समय से जाना जाता है कि प्रोटीन आवश्यक है, मानव स्वास्थ्य के लिए देख द्वारा विनाशकारी होते हैं कि लक्षण, जब यह याद आ रही है या नहीं, सामान्य रूप से कार्य. Cockayne सिंड्रोम, रोग एक प्रगतिशील और अंततः घातक स्नायविक गिरावट आई है कि बचपन में शुरू होता है, और xeroderma pigmentosum, एक की हालत की गंभीरता की डिग्री बदलती के द्वारा होती चरम सूरज संवेदनशीलता और बहुत ऊंचा जोखिम त्वचा कैंसर के दोनों कर रहे हैं करने के लिए जाना जाता हो सकता है में परिवर्तन की वजह से है कि जीन encodes XPG.

मोहित से इसके कई भूमिकाओं, Tsutakawa, कूपर, और जॉन Tainer के निदेशक, संरचनात्मक जीव विज्ञान में टेक्सास विश्वविद्यालय के एमडी एंडरसन कैंसर सेंटर और विजिटिंग संकाय में जैव विज्ञान के क्षेत्र में किया गया है, पर सहयोग के अध्ययन के XPG 20 साल के लिए. तीनों, और उनके कई सहयोगियों, पूल में अपनी विशेषज्ञता संरचनात्मक जीव विज्ञान, आणविक इमेजिंग, जैव रसायन और कोशिका जीव विज्ञान इतना है कि वे कर सकते हैं नक्शे के प्रोटीन की संरचना और व्याख्या कैसे अपने तीन आयामी फार्म डीएनए के साथ सूचना का आदान प्रदान और अन्य प्रोटीन. वे पहले से था कि पता चला XPG अक्सर बांध के क्षतिग्रस्त डीएनए उलझाने के बिना अपने डीएनए काटने की गतिविधि है, लेकिन नहीं कर सकता की जांच में प्रोटीन पर्याप्त महान विस्तार से पता लगाने के लिए यह वास्तव में क्या करता है, इन मामलों में.

कई वर्षों के बाद विकसित करने बिताया है कि प्रौद्योगिकी के साथ पकड़ने सकता है, उनकी महत्वाकांक्षाएं, टीम के अंत में सक्षम था का निर्माण करने के लिए एक सटीक मॉडल के XPG उत्प्रेरक कोर — इस क्षेत्र के लिए जिम्मेदार डीएनए काटने गतिविधि है-और की छवियों का उत्पादन बड़े, बहु-इकाई अणु के समग्र संरचना का उपयोग कर एक trifecta के अत्याधुनिक इमेजिंग प्रौद्योगिकी.

वे प्रदर्शन एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी स्टैनफोर्ड सिंक्रोट्रॉन विकिरण प्रयोगशाला है, और छोटे कोण एक्स-रे बिखरने (SAXS) पर SIBYLS beamline के बर्कले लैब के उन्नत हल्के स्रोत है । SAXS है एक तकनीक है कि हाल ही में विकसित करने के लिए, की अनुमति के वैज्ञानिकों का विश्लेषण करने के लिए लचीला अणुओं चलती के बीच स्वतंत्र रूप से उनके प्राकृतिक राज्यों में के बजाय स्थिर या जमे हुए conformations, के रूप में द्वारा जरूरी crystallography. इस तरह के एक दृष्टिकोण है, कष्टदायी रूप से की जरूरत के लिए एक प्रोटीन की तरह XPG, जिसका उत्प्रेरक कोर केवल एक-चौथाई की कुल संरचना और आराम से बना है, अत्यधिक लचीला “अव्यवस्थित” क्षेत्र के साथ कोई डिफ़ॉल्ट आकार है ।

कल्पना करने के लिए XPG बाध्य डीएनए, वैज्ञानिकों भर्ती जैक Griffith, के एक अग्रणी रोटरी ग्रहण इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी पर Lineberger व्यापक कैंसर केंद्र में UNC चैपल हिल. रोटरी ग्रहण इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी अनुमति देता है प्रत्यक्ष दृश्य के अलग-अलग डीएनए अणु के साथ प्रोटीन के लिए बाध्य सहित, उन्हें वे कैसे थे द्वारा तुला XPG.

“देखने की क्षमता के आकार के अलग-अलग डीएनए अणु हमें दिया है एक आवश्यक सुराग के रूप में करने के लिए कैसे XPG काम करता है की पहचान करने के लिए और प्रक्रिया क्षतिग्रस्त डीएनए ने कहा,” ग्रिफ़िथ, एक के प्रोफेसर, जैव रसायन और बायोफिज़िक्स और विशेषज्ञ में प्रोटीन डीएनए बातचीत की है ।

इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी इमेजिंग भी प्रदान की जाती दृश्य का समर्थन सबूत वैज्ञानिकों ने’ पिछला आश्चर्य की बात है कि खोजने XPG में एक भूमिका निभाता है मुताबिक़ पुनर्संयोजन-एक डीएनए की मरम्मत की प्रक्रिया अक्सर इस्तेमाल किया कोशिकाओं को ठीक करने के लिए खतरनाक डबल भूग्रस्त टूटता से पहले प्रतिकृति. इसका मतलब यह है कि XPG हो सकता है पर सही जगह में मदद करने के लिए जाना जाता है मुताबिक़ पुनर्संयोजन प्रोटीन इस तरह के रूप में बीआरसीए 1 और बीआरसीए 2, दोष में जाना जाता है जो कैंसर पैदा करने के लिए.

इस बीच, क्रिस्टलोग्राफी पर प्रदर्शन उत्प्रेरक कोर पर प्रकाश डाला कैसे विरासत में मिला रोगी में उत्परिवर्तनों जीन के लिए XPG में अनुवाद कर सकते हैं गंभीर प्रोटीन शिथिलता और विभिन्न रोगों. टीम बनाया है और परीक्षण किया उत्प्रेरक कोर प्रोटीन के साथ प्रत्येक के 15 से जाना जाता बिंदु उत्परिवर्तन का कारण है कि या तो xeroderma pigmentosum या Cockayne सिंड्रोम, और पाया कि इन एकल एमिनो एसिड प्रतिस्थापन को अस्थिर कर सकते हैं पूरे प्रोटीन, लेकिन विभिन्न विस्तार करने के लिए. गुण के अवशिष्ट उत्परिवर्ती प्रोटीन का निर्धारण करेगा जो रोग का परिणाम है । “इस संरचना के लिए हमें मदद करता है के बीच अंतर को समझने के दो रोगों,” कूपर ने कहा, “और यह पुष्ट कैसे जटिल प्रोटीन है.”

Invigorated द्वारा नई जानकारी, टीम पहले ही शुरू हो गया एक अध्ययन पर देख XPG की भूमिका में अलग अलग तरह के कैंसर, के रूप में अच्छी तरह के रूप में एक अनुवर्ती संरचनात्मक अध्ययन के लिए प्रोटीन की अव्यवस्थित क्षेत्रों में अधिक जानने के लिए के बारे में अपने डीएनए sculpting गुण है ।

“शानदार तकनीकी और सहयोगी की ताकत बर्कले लैब और हमारे भागीदारों के इस बहु-अनुशासनात्मक सफलता संभव है,” का उल्लेख किया Tainer.

“लेकिन हम चाहते हैं को हाइलाइट करने के लिए योगदान के रोगियों और मरीजों के परिवारों,” जोड़ा गया Tsutakawa. “तो क्या हम की खोज की है के द्वारा संभव बनाया गया था उन्हें चुनने साझा करने के लिए उनके डीएनए दृश्यों के साथ वैज्ञानिक समुदाय के हैं.”



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