एक दोहरी तंत्र एंटीबायोटिक मारता ग्राम नकारात्मक बैक्टीरिया से बचा जाता है और दवा प्रतिरोध-ScienceDaily


जहर घातक है पर सभी की अपनी-के रूप में कर रहे हैं तीर-लेकिन उनके संयोजन की तुलना में अधिक है अपने हिस्से की राशि. एक हथियार है कि एक साथ हमलों से भीतर और बिना नीचे ले जा सकते हैं यहां तक कि सबसे मजबूत विरोधियों से ई. कोलाई के लिए MRSA (methicillin प्रतिरोधी Staphylococcus aureus).

एक टीम के प्रिंसटन शोधकर्ताओं की सूचना दी पत्रिका में आज सेल कि वे मिल गया है एक यौगिक, SCH-79797, कर सकते हैं कि एक साथ पंचर बैक्टीरियल और दीवारों को नष्ट फोलेट उनकी कोशिकाओं के भीतर — जा रहा है, जबकि करने के लिए प्रतिरक्षा एंटीबायोटिक प्रतिरोध.

बैक्टीरियल संक्रमण दो जायके में आते हैं — ग्राम पॉजिटिव और ग्राम नकारात्मक — नाम के लिए वैज्ञानिक खोज की है जो भेद करने के लिए कैसे उन्हें. मुख्य अंतर यह है कि ग्राम नकारात्मक बैक्टीरिया बख़्तरबंद कर रहे हैं के साथ एक बाहरी परत है कि कहते हैं, सबसे एंटीबायोटिक दवाओं. वास्तव में, कोई नया संस्थान के ग्राम-नकारात्मक-हत्या दवाओं के बाजार में आने के लिए लगभग 30 साल.

“यह पहली बार है कि एंटीबायोटिक लक्षित कर सकते हैं ग्राम सकारात्मक और ग्राम नकारात्मक प्रतिरोध के बिना,” कहा Zemer Gitai, प्रिंसटन एडविन अनुदान Conklin जीव विज्ञान के प्रोफेसर और वरिष्ठ लेखक कागज पर. “से एक ‘क्यों यह उपयोगी है’ के परिप्रेक्ष्य में, यह जड़. लेकिन हम क्या कर रहे हैं बारे में सबसे ज्यादा उत्साहित वैज्ञानिकों के रूप में हम की खोज की है कि कैसे के बारे में इस एंटीबायोटिक काम करता है-पर हमला करने के माध्यम से दो अलग अलग तंत्र के भीतर एक अणु-कि हम कर रहे हैं उम्मीद है generalizable के लिए अग्रणी, बेहतर एंटीबायोटिक दवाओं-और नए प्रकार के एंटीबायोटिक दवाओं — भविष्य में.”

सबसे बड़ी कमजोरी एंटीबायोटिक दवाओं की है कि बैक्टीरिया विकसित करने के लिए जल्दी से उन्हें विरोध, लेकिन प्रिंसटन टीम में पाया गया है कि यहां तक कि के साथ एक असाधारण प्रयास के साथ, वे में असमर्थ थे उत्पन्न करने के लिए किसी भी प्रतिरोध करने के लिए इस यौगिक है । “यह वास्तव में आशाजनक है, जो है क्यों हम कहते यौगिक के डेरिवेटिव ‘Irresistin,'” Gitai कहा.

यह पवित्र कंघी बनानेवाले की रेती एंटीबायोटिक दवाओं के अनुसंधान: एक एंटीबायोटिक के खिलाफ प्रभावी है कि रोगों और प्रतिरक्षा प्रतिरोध करने के लिए जा रहा है, जबकि सुरक्षित मनुष्यों में (विपरीत मलाई शराब या ब्लीच कर रहे हैं, जो बेहद घातक करने के लिए मानव कोशिकाओं और बैक्टीरियल कोशिकाओं के समान).

के लिए एक एंटीबायोटिक दवाओं के शोधकर्ता के लिए, इस की खोज की तरह है सूत्र परिवर्तित करने के लिए नेतृत्व करने के लिए सोने, या एक गेंडा-कुछ हर कोई चाहता है, लेकिन कोई नहीं वास्तव में मौजूद है का मानना है, ने कहा कि जेम्स मार्टिन, एक 2019 पीएच. डी. स्नातक, जो ज्यादातर अपने खर्च स्नातक कैरियर पर काम कर रहे इस यौगिक है । “मेरी पहली चुनौती थी कायल प्रयोगशाला है कि यह सच था,” उन्होंने कहा.

लेकिन अथकता है एक दोधारी तलवार है । विशिष्ट एंटीबायोटिक दवाओं के अनुसंधान की खोज शामिल है, एक अणु है कि मार सकते हैं, बैक्टीरिया प्रजनन के कई पीढ़ियों तक बैक्टीरिया विकसित करने के लिए प्रतिरोध यह देख रही है, कैसे है कि वास्तव में प्रतिरोध चल रही है, और है कि का उपयोग करने के लिए रिवर्स-इंजीनियर कैसे अणु काम करता है पहली जगह में.

लेकिन जब से SCH-79797 अनूठा है, शोधकर्ताओं ने कुछ भी नहीं था करने के लिए रिवर्स इंजीनियर से.

“यह एक असली तकनीकी उपलब्धि है,” कहा Gitai. “कोई प्रतिरोध है, एक से अधिक उपयोग से पक्ष है, लेकिन एक चुनौती से वैज्ञानिक पक्ष है।”

अनुसंधान टीम ने दो बड़ी तकनीकी चुनौतियों: साबित करने की कोशिश नकारात्मक-कि कुछ भी नहीं विरोध कर सकते हैं SCH-79797-और फिर कैसे बाहर figuring के परिसर में काम करता है.

साबित करने के लिए अपने प्रतिरोध करने के लिए प्रतिरोध, मार्टिन की कोशिश की अंतहीन अलग अलग assays के और तरीकों में से कोई भी पता चला है जो एक कण के प्रतिरोध के लिए SCH यौगिक है । अंत में, वह करने की कोशिश की जानवर बल: 25 दिनों के लिए, वह “क्रमानुसार passaged” यह, जिसका अर्थ है कि वह संपर्क में बैक्टीरिया दवा के लिए और अधिक से अधिक और फिर से. के बाद से बैक्टीरिया को लेने के बारे में प्रति 20 मिनट पीढ़ी, कीटाणुओं था के लाखों लोगों के अवसरों को विकसित करने के लिए प्रतिरोध-लेकिन वे नहीं किया था. जाँच करने के लिए उनके तरीकों, टीम भी क्रमानुसार passaged अन्य एंटीबायोटिक दवाओं (novobiocin, trimethoprim, नाइसिन और gentamicin) और जल्दी से पैदा प्रतिरोध करने के लिए उन्हें.

साबित करने के लिए एक नकारात्मक तकनीकी रूप से असंभव है, तो शोधकर्ताओं ने जैसे वाक्यांशों का प्रयोग करें “undetectably-कम प्रतिरोध आवृत्तियों” और “कोई detectable प्रतिरोध,” लेकिन नतीजा यह है कि SCH-79797 अनूठा है — इसलिए नाम वे दे दी है करने के लिए अपने व्युत्पन्न यौगिकों, Irresistin.

वे भी यह प्रयोग करने की कोशिश के खिलाफ बैक्टीरियल प्रजातियों के लिए जाना जाता है उनके सहित एंटीबायोटिक प्रतिरोध Neisseria gonorrhoeaeपर है , जो शीर्ष 5 की सूची तत्काल खतरों द्वारा प्रकाशित के लिए केंद्र रोग नियंत्रण और रोकथाम.

“सूजाक बन गया है एक बड़ी समस्या के लिए सम्मान के साथ बहुऔषध प्रतिरोध ने कहा,” Gitai. “हम बाहर चलाने के लिए दवाओं की सूजाक. के साथ सबसे आम संक्रमण, पुराने स्कूल जेनेरिक दवाओं अभी भी काम करते हैं. जब मैं strep गले में दो साल पहले, मैं दिया गया था पेनिसिलिन जी की-पेनिसिलिन की खोज 1928 में! लेकिन के लिए N. gonorrhoeae, मानक उपभेदों घूम रहे हैं कि कॉलेज परिसरों पर कर रहे हैं सुपर दवा के लिए प्रतिरोधी है । क्या इस्तेमाल किया जा करने के लिए रक्षा की अंतिम पंक्ति, तोड़ ग्लास-in-case-of-आपातकालीन दवा के लिए नेइसेरिया, अब सामने लाइन देखभाल के मानक है, और वहाँ वास्तव में कोई तोड़ कांच बैकअप अब और नहीं. यही कारण है कि यह एक है एक विशेष रूप से महत्वपूर्ण और रोमांचक एक है कि हम का इलाज कर सकता है.”

शोधकर्ताओं ने भी एक नमूना के सबसे प्रतिरोधी तनाव के N. gonorrhoeae से तहखानों की विश्व स्वास्थ्य संगठन-एक तनाव के लिए प्रतिरोधी है कि हर ज्ञात एंटीबायोटिक — और “जो पता चला है कि हमारे आदमी को भी मार डाला इस तनाव,” Gitai ने कहा, की चर्चा करते हुए यूसुफ शीहान, एक सह पहले लेखक कागज पर और प्रयोगशाला प्रबंधक के लिए Gitai प्रयोगशाला है. “हम कर रहे हैं बारे में बहुत उत्साहित है।”

जहर तीर इत्तला दे दी

प्रतिरोध के बिना करने के लिए रिवर्स इंजीनियर, शोधकर्ताओं की कोशिश कर साल बिताए कैसे निर्धारित करने के लिए अणु जीवाणुओं को मारता है, का उपयोग कर एक विशाल सरणी के दृष्टिकोण से, शास्त्रीय तकनीक है कि चारों ओर गया है के बाद से पेनिसिलिन की खोज के माध्यम से करने के लिए अत्याधुनिक प्रौद्योगिकी.

मार्टिन यह कहा जाता है “सब कुछ है लेकिन रसोई सिंक” दृष्टिकोण है, और यह अंत में पता चला है कि SCH-79797 का उपयोग करता है दो अलग तंत्र के भीतर एक अणु, एक तीर की तरह लेपित में जहर.

“तीर है, तेज करने के लिए प्राप्त करने के लिए जहर है, लेकिन जहर को मारने के लिए है, अपने दम पर भी है,” बेंजामिन ने कहा Bratton, एक एसोसिएट रिसर्च स्कॉलर में आणविक जीव विज्ञान और में एक व्याख्याता लुईस Sigler संस्थान के लिए एकीकृत जीनोमिक्स, जो अन्य सह पहले लेखक हैं.

तीर लक्ष्य बाहरी झिल्ली — के लिए यहां तक कि मोटी कवच के ग्राम नकारात्मक बैक्टीरिया — जबकि जहर shreds फोलेट, एक मौलिक निर्माण खंड के आरएनए और डीएनए. शोधकर्ताओं हैरान थे कि खोजने के लिए दो तंत्र है काम synergistically के संयोजन में अधिक से अधिक एक अपने हिस्से की राशि.

“अगर आप सिर्फ उन दो हिस्सों-वहाँ व्यावसायिक रूप से उपलब्ध हैं कि दवाओं पर हमला कर सकते हैं या तो उन में से दो रास्ते है-और तुम सिर्फ उन्हें डंप में एक ही बर्तन, नहीं है कि मारने के रूप में प्रभावी रूप में हमारे अणु है, जो उन्हें एक साथ शामिल हो गए पर एक ही शरीर है,” Bratton कहा.

वहाँ एक समस्या थी: मूल SCH-79797 मारे गए मानव कोशिकाओं और बैक्टीरियल कोशिकाओं में मोटे तौर पर इसी तरह के स्तर, जिसका अर्थ है कि एक दवा के रूप में, यह के जोखिम को दौड़ा हत्या से पहले रोगी को मार डाला संक्रमण है । व्युत्पन्न Irresistin-16 कि तय है. यह है लगभग 1,000 गुना अधिक शक्तिशाली के खिलाफ बैक्टीरिया से मानव कोशिकाओं की तुलना में, यह एक आशाजनक एंटीबायोटिक है । के रूप में एक अंतिम पुष्टि, शोधकर्ताओं ने दिखा दिया है कि वे का उपयोग कर सकता है Irresistin-16 का इलाज करने के लिए चूहों के साथ संक्रमित N. gonorrhoeae.

नई आशा है कि

इस जहर तीर प्रतिमान सकता है में क्रांतिकारी बदलाव एंटीबायोटिक विकास, ने कहा कि के. सी. हुआंग, एक प्रोफेसर के बायोइन्जिनियरिंग और सूक्ष्म जीव विज्ञान और इम्यूनोलॉजी स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय में जो शामिल नहीं किया गया था इस शोध में.

“बात यह है कि अतिरंजित नहीं किया जा सकता है कि एंटीबायोटिक अनुसंधान ठप की अवधि से अधिक कई दशकों से,” हुआंग ने कहा । “यह दुर्लभ खोजने के लिए एक वैज्ञानिक क्षेत्र है, जो इतनी अच्छी तरह से अध्ययन किया है और अभी तक तो जरूरत के एक झटका की नई ऊर्जा”.

जहर तीर, के बीच तालमेल के लिए दो तंत्र पर हमला करने के बैक्टीरिया, “प्रदान कर सकते हैं कि वास्तव में,” ने कहा कि हुआंग गया था, जो एक postdoctoral शोधकर्ता प्रिंसटन 2004 से 2008. “इस परिसर में पहले से ही है बहुत उपयोगी खुद के द्वारा, लेकिन यह भी, लोगों को शुरू कर सकते हैं डिजाइन नए यौगिकों कि कर रहे हैं इस से प्रेरित होकर. है कि क्या यह काम इतना रोमांचक है.”

विशेष रूप से, प्रत्येक के दो तंत्र — तीर और जहर-लक्ष्य प्रक्रियाओं में मौजूद हैं कि दोनों बैक्टीरिया और स्तनधारी कोशिकाओं. फोलेट के लिए महत्वपूर्ण है, स्तनधारी (जो है क्यों गर्भवती महिलाओं से कहा है कि लेने के लिए फोलिक एसिड), और बेशक दोनों बैक्टीरिया और स्तनधारी कोशिकाओं झिल्ली. “यह हमें देता है आशा की एक बहुत कुछ है, क्योंकि वहाँ एक पूरे वर्ग का लक्ष्य है कि लोगों को काफी हद तक उपेक्षित है क्योंकि वे सोचा, ‘ओह, मैं नहीं कर सकते हैं लक्ष्य है कि, क्योंकि तब मैं बस को मारने के लिए मानव के रूप में अच्छी तरह से,'” Gitai कहा.

“एक अध्ययन की तरह यह कहते हैं कि हम कर सकते हैं वापस जाने के लिए और फिर से आना क्या सोचा था कि हम थे, सीमाओं पर हमारे विकास के नए एंटीबायोटिक दवाओं,” हुआंग ने कहा । “से एक सामाजिक दृष्टिकोण से, यह शानदार है करने के लिए नए भविष्य के लिए आशा.”



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