नए वर्ग की दवाओं का वादा कर सकते हैं और अधिक विशिष्ट सेल संकेतन कम साइड इफेक्ट के साथ — ScienceDaily


ड्यूक विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने विकसित किया है एक सिंथेटिक अणु है कि चुनिंदा गीला हो जाना शारीरिक पुरस्कार कोकीन के रूप में चूहों. यह भी प्रतिनिधित्व कर सकते हैं का एक नया वर्ग है कि दवाओं हो सकता है और अधिक विशिष्ट कम साइड इफेक्ट के साथ की तुलना में वर्तमान दवाओं.

चूहों में इलाज किया गया है कि के साथ उत्तेजक कोकीन या methamphetamine, नए अणु पाया गया था शांत करने के लिए उनकी दवा-प्रेरित सक्रियता और के साथ हस्तक्षेप dopamine प्रणाली की क्षमता को बदलने के लिए चयापचय मस्तिष्क में पुरस्कार केंद्र है ।

चूहों में है कि अनुमति दी गई थी करने के लिए आत्म-प्रशासन कोकीन के उपचार धीमा उनकी नशीली दवाओं के प्रयोग में करने के लिए 20 मिनट, एक घंटे, और कम दवा की मात्रा वे द्वारा इस्तेमाल किया और अधिक की तुलना में 80 प्रतिशत की तुलना में, एक नियंत्रण समूह के चूहों.

अणु, एसबीआई-553, सक्रिय सेल सतह रासायनिक रिसेप्टर्स नामक ग्राम प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स या GPCRs कर रहे हैं, जो लक्ष्य के 35% से अधिक के सभी दवाओं एफडीए को मंजूरी दी. (खोज और लक्षण वर्णन के GPCRs अर्जित की टीम के ड्यूक सहयोगी, रॉबर्ट Lefkowitz, 2012 के नोबेल पुरस्कार से रसायन विज्ञान में.)

जब एक GPCR द्वारा सक्रिय है, एक संकेत अणु है, यह पहुंचाता है कि संकेत करने के लिए भीतरी भाग के माध्यम से सेल के साथ बातचीत के दो intracellular प्रोटीन: ग्राम प्रोटीन और बीटा-arrestin. सबसे GPCR दवाओं के उपयोग में आज धड़ल्ले से सक्रिय दोनों ग्राम प्रोटीन और बीटा-arrestin, और कभी कभी सक्रिय दोनों अणुओं withthe ही GPCR का उत्पादन कर सकते हैं नाटकीय रूप से अलग अलग शारीरिक प्रभाव.

दवा डेवलपर्स की कोशिश कर रहा है की पहचान करने के लिए है कि यौगिकों चुनिंदा सक्रिय एक या अन्य है, क्योंकि वे संभावित किया जा करने के लिए सुरक्षित दवाओं के कम साइड इफेक्ट के साथ.

एक समाचार पत्र में प्रदर्शित होने के लिए ऑनलाइन 28 मई को जर्नल में सेल, ड्यूक शोधकर्ताओं की रिपोर्ट के विकास का एक नया वर्ग के छोटे अणुओं है कि हो सकता है की अनुमति के लिए सिर्फ इतना है कि-इस प्रकार को अलग करने के अच्छे प्रभाव से बुरा है ।

“इस तरह के विचार को लात मार दिया गया है चारों ओर 20 साल के लिए या तो,” ने कहा कि वरिष्ठ लेखक मार्क Caron, जेम्स बी ड्यूक प्रोफेसर की कोशिका जीव विज्ञान में चिकित्सा के स्कूल. अपने काम पर ध्यान केंद्रित किया है GPCR संकेतन में शामिल विकारों की लत की तरह, एक प्रकार का पागलपन, पार्किंसंस रोग और अवसाद ।

दशकों के लिए, शोधकर्ताओं ने काम पर नशीली दवाओं के दुरुपयोग और लत अपनाई है अणुओं को सक्रिय होगा कि एक विशिष्ट GPCR बुलाया ला neurotensin रिसेप्टर 1 (NTSR1) के रूप में करने के लिए एक रास्ता बाधित कार्यों के उत्तेजक और इलाज कोकीन और methamphetamine व्यसनों.

ला neurotensin जाना जाता है में शामिल होने के लिए दवा की मांग के व्यवहार और भोजन का सेवन में चूहों. “यह नियंत्रित करता है मस्तिष्क का इनाम प्रणाली और प्रेरित व्यवहार ने कहा,” वरिष्ठ पोस्ट डॉक्टोरल फेलो लॉरेन Slosky है, जो नेतृत्व लेखक कागज पर.

लेकिन अब तक, कि दवाओं को सक्रिय NTSR1 गंभीर साइड इफेक्ट है के लिए रक्त के दबाव, शरीर का तापमान और मोटर समन्वय, क्योंकि वे भी कर रहे हैं द्वारा नियंत्रित NTSR1. “यह जाना जाता था, लेकिन कोई भी कुछ भी कर सकता है इसके बारे में,” Caron ने कहा.

के साथ सहयोग में Sanford बर्नहैम Prebys चिकित्सा डिस्कवरी संस्थान में ला Jolla, कैलिफोर्निया, ड्यूक टीम जांच 400,000 छोटे अणु दवाओं के लिए देखते हैं अगर उनमें से किसी को प्रोत्साहित कर सकता है NTSR1 बीटा-arrestin प्रतिक्रिया.

एक छोटे से अणु कहा जाता एसबीआई-553 से उभरा है कि स्क्रीन कार्य करता है पर एक पहले से अज्ञात साइट पर NTSR1 और चुनिंदा सक्रिय बीटा-arrestin को सक्रिय करने के बिना ग्राम प्रोटीन होता है । एसबीआई-553 बाध्य कर सकते हैं NTSR1 पर एक ही समय के रूप में इस रिसेप्टर को प्राकृतिक उत्प्रेरक, एक पेप्टाइड के रूप में जाना ला neurotensin, और इसे बढ़ावा ला neurotensin की क्षमता को सक्रिय करने के लिए बीटा-arrestin को अवरुद्ध करते हुए अपनी क्षमता को सक्रिय करने के लिए ग्राम प्रोटीन होता है ।

“गतिविधि के इस प्रकार के कुछ नहीं है हम पहले देखा है ने कहा,” अध्ययन के सह-लेखक लॉरेंस बराक, एक सहयोगी अनुसंधान प्रोफेसर जो अध्ययन किया है GPCRs दशकों के लिए और शुरू NTSR1 अनुसंधान कार्यक्रम पर ड्यूक के रूप में अच्छी तरह के रूप में सहयोगी है, बड़े पैमाने पर स्क्रीनिंग के प्रयास है.

की तरह पारंपरिक NTSR1 activators, एसबीआई-553 पाया गया था करने के लिए की मात्रा को कम कोकीन जानवरों का सेवन किया और उनके संबद्ध दवा लालसा. लेकिन यह ऐसा किया था के बिना हमेशा की तरह साइड इफेक्ट की कमी आई रक्तचाप और शरीर का तापमान और मोटर समन्वय की समस्याओं.

“वर्तमान निष्कर्षों को सुझाव है कि चयनात्मक सक्रियण के NTSR1 बीटा-arrestin प्रतिक्रिया करने के लिए पर्याप्त है में से कुछ का उत्पादन विरोधी लत प्रभाव के लिए जिम्मेदार ठहराया NTSR1, लेकिन नहीं पर इसके प्रभाव, रक्तचाप और शरीर का तापमान,” Slosky कहा.

क्योंकि NTSR1 है एक प्रोटोटाइप GPCR, अणुओं के इस वर्ग अब हो सकता है पीछा के लिए अन्य रिसेप्टर्स, Slosky कहा. “इस तरह के न्यूनाधिक हो सकता है की अनुमति देने के लिए ठीक ट्यूनिंग के रिसेप्टर संकेतन.”

ड्यूक टीम और उनके सहयोगियों पर Sanford बर्नहैम थे हाल ही में सम्मानित किया गया एक $3.58 लाख अनुदान से राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (एनआईएच) को विकसित करने के लिए भारतीय स्टेट बैंक-553 के लिए क्लिनिकल परीक्षण और मूल्यांकन पर इसके प्रभाव के व्यवहार के साथ जुड़े opioid की लत है ।

इस अनुसंधान द्वारा समर्थित किया गया था स्वास्थ्य के राष्ट्रीय संस्थान (F32DA043931, K99DA048970, 1K01AG041211, K08HL125905-01, R21/33DA038019, P30DA029925, R37MH073853.)



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